Trường THPT Nguyễn Khuyến hiện đang tọa lạc tại số 50 Thành Thái (số cũ là: 514 Nguyễn Tri Phương), phường 12, quận 10 có quá trình thành lập và thay đổi tên qua từng thời kỳ như sau:
* Trước 30/04/1975: trường Trung Tiểu học ĐỒNG TIẾN (được thành lập vào năm 1970)
* Từ năm 1975 đến năm 1983: trường THPT NAM KỲ KHỞI NGHĨA
- Hiệu trưởng: Cô HOÀNG THỊ KIM YẾN
- Hiệu Phó: Thầy NGUYỄN HỒNG PHƯỚC
- Hiệu Phó: Thầy LÊ HỮU ĐỨC
- Hiệu Phó: Cô NGUYỄN PHƯƠNG THẢO
* Từ năm 1983 đến 1986: Trường PTTH NAM KỲ KHỞI NGHĨA
- Hiệu trưởng: Cô NGUYỄN PHƯƠNG THẢO
- Hiệu Phó: Cô HÀ THỊ TƯ
- Hiệu Phó: Cô DƯƠNG THỊ MỸ BÍCH
- Hiệu Phó: Thầy LÊ HỒNG HẢI
* Từ năm 1986 đến 1991: Trường PTTH Vừa Học Vừa Làm LÊ MINH XUÂN
- Hiệu trưởng: Thầy LÊ THỐNG
- Hiệu Phó: Thầy HÀ KHẢI HOÀN
- Hiệu Phó: Cô NGUYỄN THỊ THU NGUYỆT
* Từ năm 1991 đến năm 2008: Trường THPT NGUYỄN KHUYẾN
- Hiệu trưởng: Thầy LÊ THỐNG
- Hiệu Phó: Thầy VÕ VĨNH KHIÊM (1991-1996)
- Hiệu Phó: Cô NGUYỄN THỊ THU NGUYỆT (1980 - 2004)
- Hiệu Phó: Thầy TRỊNH NHẬT LINH (1996 - 2006)
- Hiệu Phó: Thầy NGUYỄN XUÂN THẢO ( 2004 - 2008)
- Hiệu Phó: Thầy LÊ THÀNH HIẾU (2006 - 2008)
* Từ năm 2008 đến năm 2018: Trường THPT NGUYỄN KHUYẾN
- Hiệu trưởng: Thầy NGUYỄN XUÂN THẢO (11/2008 - 03/2018
- Hiệu Phó: Thầy LÊ THÀNH HIẾU (2006 - )
- Hiệu Phó: Cô LÊ THỊ THÚY HỒNG (11/2008 - )
- Hiệu Phó: Cô LÊ THỊ THÚY NGA ( - đến nay)
- Hiệu Phó: Cô VÕ THỊ HỒNG LAN ( - 03/2018)
* Từ năm 2018 đến 2023: Trường THPT NGUYỄN KHUYẾN
- Hiệu trưởng: Cô VÕ THỊ HỒNG LAN ( 03/2018 - 02/2023)
- Hiệu Phó: Cô LÊ THỊ THÚY NGA ( - đến nay)
- Hiệu Phó: Thầy ĐỖ HOÀNG SANG (10/2019 - đến nay)
* Từ năm 2023 đến 2025: Trường THPT NGUYỄN KHUYẾN
- Hiệu trưởng: Thầy Nguyễn Duy Tuyển ( 03/2023 - 6/2025)
- Hiệu Phó: Cô LÊ THỊ THÚY NGA ( - đến nay)
- Hiệu Phó: Thầy ĐỖ HOÀNG SANG ( - đến nay)
* Từ năm 2025 đến nay: Trường THPT NGUYỄN KHUYẾN
- Hiệu trưởng: Thầy Cao Minh Quý ( 07/2025 - đến nay
- Hiệu Phó: Cô LÊ THỊ THÚY NGA ( - đến nay)
- Hiệu Phó: Thầy ĐỖ HOÀNG SANG ( - đến nay)